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Síndrome Febril

A febre é a temperatura corporal acima da faixa de normalidade (37 ºC) causada por substâncias que realizam um reajuste no centro termorregulador do hipotálamo. Ela deve ser caracterizada como Síndrome Febril já que envolve sinais e sintomas em que o aparecimento e a intensidade dependem da gravidade da temperatura corporal e da idade do indivíduo. Os sinais e sintomas que podem estar incluídos são:


Etiologia


A fisiopatologia da febre está relacionada a mediadores químicos endógenos e substâncias exôgenas não self. Substâncias conhecidas como pirógenos tem a capacidade de alterar o set point hipotalâmico pela sua ação no núcleo anterior e pré-óptico do hipotálamo. Os pirogênios exógenos compreendem os produtos microbianos, toxinas microbianas ou micro-organismos íntegros. O exemplo clássico é a endotoxina lipopolissacarídeo (LPS). O LPS está presente em todas as bactérias gram-negativas e funciona como uma “carapaça” que protege a bactéria de reações que poderiam danificar sua membrana. Bactérias gram-positivas também podem ter pirógenos exógenos como as enterotoxinas estafilocócicas (SEs) causadoras da intoxicação alimentar por Staphylococcus. As SEs são superantígenos bacterianos, eles ativam grande quantidade de linfócitos T CD4 que passam a produzir uma enorme quantidade de citocinas e pirógenos desnecessariamente. Quando micro-organismos que possuem pirógenos exógenos entram no corpo humano eles podem cair na corrente sanguínea, chegar até o hipotálamo e realizar ali sua ação, ou podem ser interrompidos de fazer este trajeto por alguma célula do sistema imunológico (Leucócitos). A partir do momento que uma célula ou substância não self está dentro do organismo, células imunológicas Inatas poderão captura-lo e impedir que se multiplique ou se instale em algum órgão ou tecido, além de produzirem os pirógenos endógenos. As células da imunidade adaptativa também têm sua ação, porém em um período tardio já que são dependentes de ativação.



Durante uma infecção ou qualquer outro processo inflamatório tecidual, células do sistema imune são recrutadas para o local da lesão (O tecido lesado). Os macrófogos residuais, representantes da imunidade inata, são a primeira linha de defesa em inflamações teciduais e os principais libereadores de mediadores quimicos que fazem com que proteínas de adesão sejam expostas pelo endotélio dos vasos locais. Estas proteínas de adesão (no endotélio vascular) e os mediadores químicos (muitos que induzem a vasodilatação) fazem com que mais células imunológicas invadem o tecido. Os micro-organismos ou seus produtos geralmente provocam lesões e/ou deixam as células teciduais sob estresse. O linfócito NK (Natural Killer) por meio de receptores específicos, consegue reconhecer as células sob estresse e uma vez reconhecidas libera interferon-? (INF-?). O INF-? atua principalmente ativando os macrófagos e aumentando seu poder microbicida, elevando a síntese de várias substâncias, inclusive os pirógenos endógenos. Efeito similar ocorre com micro-organismos que possuem PAMP’s (Padrões moleculares associados à patógenos) e são reconhecidos pelos macrófagos através de receptores específicos em sua membrana. O LPS, por exemplo, é reconhecido pelo receptor semelhante a toll (TLR, Toll Like Receptor). Após o reconhecimento, o receptor inicia uma via bioquímica intracelular que leva a ativação do Fator Nuclear Kappa B (NF-?B). O NF-kB também realiza a indução gênica de piógenos endógenos. Por causa desses fatores, os macrófagos são os principais produtores de citocinas pirogênicas e tem um papel crucial na fisiopatologia da febre, porém, diversas células do corpo como mastócitos, células dendríticas, fibroblastos, células endoteliais, hepatócitos e queratinócitos também podem produzi-los sobre condições adequadas.



As diversas células e os macrófagos em contato com o LPS por meio do TLR irão produzir citocinas pró-inflamatórias, cada qual com suas funções. Todas as células citadas podem produzir Interleucina-1 (IL-1); Macrófagos, Células NK e Linfócitos T produzem o Fator de necrose tumoral-? (TNF-?); Macrófagos, células endoteliais e Linfócitos T produzem Interleucina-6 (IL-6). Estas substâncias são importantes para auxiliar no recrutamento linfocitário, intensificar a inflamação, estimular a imunidade adaptativa, aumentar a síntese de proteínas do complemento no fígado e ativação de neutrófilos. Estas mesmas substâncias também agem no aumento da temperatura corporal, por isso são chamados de pirógenos. Estes são pirógenos endógenos ou citocinas pirogênicas pois as próprias células do corpo produzem, diferentemente dos pirógenos exógenos que advém de micro-organismos. Todos os pirógenos endógenos são citocinas pró-inflamatórias pois estimulam o processo inflamatório, daí a importância da liberação destas substâncias.



Não necessariamente é preciso que ocorra uma infecção para a liberação das citocinas, um trauma, necrose tecidual ou complexos antígenos-anticorpo como em alergias podem induzir a produção das citocinas pirogênicas. A IL-1 é a mais eficiente para o aumento da temperatura corporal, seguido por TNF-?. Estas citocinas são levadas pela corrente sanguínea até o hipotálamo onde se ligam a seus receptores específicos no endotélio da rede de capilares hipotalâmicos situados no órgão vascular da lâmina terminal. Os receptores; receptor de Interleucina-1 (IL-1R1), receptor do fator de necrose tumoral (RTNF-?) e receptor de interleucina-6 (IL-6R); são todos transcelulares e ativam o Fator Nuclear kappa B (NF-kB). Este fator realiza a indução gênica de enzimas que participam da cascata do ácido araquidônico, principalmente a Ciclooxigenase-2 (COX-2). Os pirógenos exógenos também podem se ligar aos TLR que também estão presentes no endotélio hipotalâmico, desencadeando o mesmo sinal intracelular. A localização do órgão vascular da lâmina terminal está muito próxima ao núcleo hipotalâmico anterior e pré-óptico e por isso eles serão ativados posteriormente.


A Cascata do Ácido Araquidônico


O Ácido Araquidônico é um Ácido Graxo que está presente em fosfolipídeos oe diacilglicerois da membrana plasmática. Ele é o precursor de uma via metabólica que produz prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas e tromboxanos. Para que ocorra a conversão do ácido araquidônico em Prostaglandina H2 (PGH2), a enzima ciclooxigenase (COX) precisa estar atuante. A COX possui algumas isoenzimas (enzimas que catalizam a mesma reação mas são codificadas por genes diferentes), é conhecida a COX-1, COX-2 e COX-3. A COX-1 está em grande parte no intestino e por isso regula o peristaltismo, a COX-2 só está presente em processos inflamatórios/febre e precisa de um sinal ativador para ser sintetizada, a COX-3 também está envolvina na inflamação/febre e se localiza no Sistema Nervoso Central (SNC). A COX-3 é uma variante da COX-1, quando a COX-2 é ativada, ela pode converter a COX-1 em COX-3 para aumentar a síntese de prostaglandinas. Na imagem acima está circulado o essencial da cascata do ácido araquidônico para conhecer o processo febril.



No endotélio hipotalámico, os pirógenos levam a indução gênica da COX-2 e consequentemente da formação da COX-3 que produz um maior número de prostaglandinas. A prostaglandina mais importante para a síndrome febril é a prostaglandina E2 (PGE2) por causa de seu potente efeito. A PGE2 é levada para fora do endotélio na direção dos núcleos hipotalâmicos (domínio basal da célula) e se liga a um dos seus receptores (EP-1, EP-2, EP-3 ou EP-4) presentes nas células da glia. Os EP’s são receptores acoplados a proteínas G que geralmente levam a ativação da adenilato ciclase que converte o monofosfato de adenosina (AMP) em monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). O AMPc na célula da glia tem duas funções distintas, ele pode ser alocado dentro de vesículas ou avitar a proteína quinase dependente de AMPc (PKA). Enquanto grande parte do AMPc se estabelece dentro de vesículas, outros ativam a PKA. A PKA por sua vez fosforila canais de Cálcio (Ca++). O influxo de cálcio na célula da glia gera a exocitose das vesículas contendo o AMPc e outros neurotransmissores produzidos pela célula ou recaptados da fenda sináptica. O AMPc e outros neurotransmissores liberados irão gerar um potencial de ação em neurônios presentes no núcleo pré-óptico e/ou anterior do hipotâlamo. Os impulsos nervosos são então conduzidos do núcleo pré-óptico e anterior até o núcleo posterior. No núcleo posterior ocorre a integração de todas as aferências térmicas como discutido no artigo de termorregulação. O impulso encaminhado até ele altera a integração sensitiva fisiológica estabelecendo novos parâmetros no set point hipotalâmico.


Como consequência do potencial de ação recém chegado ao núcleo hipotalâmico posterior, ocorre um aumento do set pointhipotalâmico e o corpo percebe que sua temperatura está baixa(em relação ao ponto de ajuste) e ativa os mecanismos efetores de aumento da temperatura corporal. Os calafrios, a vasoconstrição periférica que deixa a pele gelada, piloereção, aumento do metabolismo, liberação de tiroxina, estimulação simpática e indução da termogenina são alguns deles. Em algumas horas a temperatura corporal atinge o valor do ponto de ajuste, os mecanismos efetores diminuem e a temperatura se mantêm. Se os pirôgenos pararem de atuar, o ponto de ajuste cai bruscamente e os mecanismos efetores para diminuição da temperatura corporal entram em ação as vezes desencadeando a “crise” em que atuam intensamente. A pele pode ficar quente e a sudorese intensa, marcando o fim da síndrome febril.


Síndrome Febril vs Hipertermia


A diferença entre febre e hipertermia está na etiologia e no modo de como se encontra o indivíduo. É importante a diferenciação pois a hipertermia rapidamente se desenvolve para o óbito e não responde a tratamentos com antipiréticos.


Semiologia da Febre



Início


A febre pode ser súbita ou gradual. A febre súbita ocorre rapidamente e geralmente está acompanhada de muitos dos sintomas típicos da síndrome como os calafrios. A febre de início gradual ocorre lentamente e por vezes o paciente nem percebe o aparecimento. Nem todos os sintomas podem estar presentes mas prevalecem a cefaléia, sudorese e inapetência.


Intensidade

Tomando como referência a temperatura axilar:


A intensidade da febre varia de acordo com a capacidade do organismo. Pacientes imunocomprometidos terão dificuldade de produzir as citocinas pirogênicas pois suas células imunológicas não operam com total precisão. Idoso terão uma febre naturalmente menos intensa por causa da imunossenescência, sendo uma pequena elevação de grande importância clínica. Pessoas sob estresse e em mau estado geral também precisam do mesmo cuidado pois níveis altos de cortisol podem gerar imunossupressão.


Duração

Não há um consenso sobre o tempo de duração da síndrome febril, porém, pode-se considerar dois diferentes tipos de divisão, da febre recente e da prolongada.


Se a febre prolongada se perpetuar por mais de 14 dias sem um diagnóstico, ela pode ser considerada uma febre prolongada de origem obscura ou indeterminada (ver abaixo em causas da febre).


Modo de evolução


O modo de evolução da febre é facilmente identificado através de um quadro térmico. Neste quadro, marca-se a temperatura corporal em função do tempo para se obter a curva térmica do paciente. Dependendo do grau de monitoração que cada paciente necessita, a temperatura pode ser verificada de 6 em 6 ou até de 4 em 4 horas, porém, geralmente ela é feita uma ou duas vezes por dia pela manhã e a tarde. Mesmo que o paciente não esteja em monitoramento, é possível usar informações contidas na anamnese para se fazer uma projeção deste quadro. Para cada tipo diferente de febre, vamos ter um modelo de gráfico térmico diferente que nos permite identificar patologias. Veja abaixo os tipos de febre e seus quadros térmicos típicos:


Febre Contínua

Permanece sempre acima da temperatura normal (37ºC) com variações de apenas 1ºC, sem grandes oscilações.

Doenças associadas: Febre tifóide, turbeculose e pneumonia

Febre Irregular ou Séptica

Aparecem picos intercalados por baixas temperaturas e até apirexia. Os picos não se apresentam de modo cíclico, portanto não podem ser previstos.

Doenças associadas: Sepse, abscessos pulmonares, empiema vesicular, tuberculose e fase inicial da malária

Febre Remitente

É caraterizado por hipertermia diária, com variação maior que um 1ºC, grandes oscilações e sem período de apirexia.

Doenças associadas: Sepse, pneumonia e tuberculose

Febre Intermitente

A hipertermia é interrompida por períodos de apirexia cíclicos. Parte do dia se tem febre e outra parte não, ou mesmo um dia a pessoa tem febre e no próximo não. Ela pode ser dividida em três tipos:

  • Cotidiana → No mesmo dia, a pessoa apresenta febre e em outros momentos não. Tem caráter cíclico

  • Terçã → A pessoa apresenta febre a cada um dia de apirexia (um dia com febre e outro sem). Tem caráter cíclico

  • Quartã → A pessoa apresenta febre a cada dois dias de apirexia (um dia com febre e dois dias sem). Tem caráter cíclico

Doenças associadas: Malária, infecções urinárias, linfomas e sepse

Febre recorrente ou ondulante

Apresenta semanas ou dias com temperatura corporal normal até que períodos de temperatura elevada ocorram. A temperatura se mantêm sem grandes oscilações, desaparece e depois pode retornar.

Doenças associadas: brucelose, doença de Hodgkin e linfomas


Término


A maioria das infecções bacterianas, viróticas, por protozoario e nos processos inflamatórios produz síndromes febris. A febre acompanha outros sinais e sintomas característicos das infecções, facilitando o reconhecimento do agente etiológico.


Febre de Origem Medicamentosa


Ansiolíticos, antidepressivos tricíclicos, diuréticos e anticonvulsivos podem desencadear os mecanismos efetores para aumento da temperatura corporal. O uso ilícito de LSD e ecstasy também tem efeito semelhante.


Febre de Origem Indeterminada


Se o paciente apresenta febre superior a 38,3 ºC em várias ocasiões por mais de 14 dias sem uma definição diagnóstica após três dias de investigação hospitalar ou três consultas ambulatoriais, a febre é considerada de origem indeterminada ou de origem obscura. Ela é causada por doenças comuns mas que possuem manifestações insuficientes para fechar o quadro clínico.


As mais frequentes são:


Tratamento

O tratamento da síndrome febril é feito pela administreação de antipiréticos. Estes medicamentos atuam inibindo a enzima COX que participa da cascata do ácido araquidônico e assim, impedem a formação de prostaglandinas que causam o reajuste no termostato hipotalâmico. Sem as prostaglandinas sendo produzinas, o agente agressor não gera febre. Alguns dos fármacos mais prescritos tem uma maior afinidade com a COX-2 e a COX-3 pois estas estão diretamente relacionadas com os processos inflamatórios. O Ácido Acetilsalicílico é um exemplo de um fármaco que atua inativando irreversivelmente tanto a COX-1 como a COX-2 atravez da acetilação como mostrado na imagem acima.



Bibliografia

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